毛修之出自滎陽豪族毛氏。其曾祖毛序官至晉豫州刺史，祖父毛穆之做過宣城內史，父親毛瑾為東晉征虜將軍。
毛修之最早跟隨殷仲堪，後隨桓玄，再後歸附劉裕。
太尉劉裕領兵北伐覆滅後秦時，毛修之任右衛將軍。
後來劉穆之病逝，劉裕東歸，命二子劉義真任安西將軍，鎮守長安城。
當時輔佐劉義真的是長史王修、司馬王鎮惡、中兵參軍沈田子、毛德祖、傅弘之。
而毛修之作為太尉劉裕的後手，任冠軍將軍、洛陽太守，扼守著接應劉義真後路的樞紐大城。
王鎮惡被沈田子斬殺、王修又誅殺沈田子後，劉義真按父親密囊指示，讓毛修之趕到長安城接替王鎮惡之位，擔任安西將軍府司馬，成為安西將軍府最高軍事指揮官。
後來，劉義真被迫撤出長安城前，暗示部下在城內搶掠。
撤退時，由於裝財物、女人的車馬太多，逃跑速度太慢，被胡夏軍追上，全軍覆沒。
那一戰，毛德祖、傅弘之戰死，毛修之被俘。
隻有近侍校尉段宏以一騎帶著劉義真逃脫。
毛修之有一手絕活，那就是廚藝。
憑著這手藝，他被匈奴人俘虜後，受到胡夏皇帝赫連昌的喜歡、照顧。
魏軍攻破胡夏國統萬城時，毛修之也在俘虜隊伍中。
他的廚藝再次發揮作用，受到魏國皇帝拓跋燾欣賞。
拓跋燾任命他為太官尚書，封南郡公，加冠軍將軍，留在太官主掌禦膳進呈。
前年，魏國皇帝拓跋燾討伐東北方的北燕國。
毛修之、朱修之、邢懷明、徐卓等都隨軍出征。
在攻打北燕都城黃龍城（後世朝陽市）時，冠軍將軍毛修之領軍攻破三堡要塞，殺敵眾多。
他後來因此功遷升撫軍大將軍、金紫光祿大夫，地位僅次於崔浩，成為漢人在北魏高官第二人。
當時，朱修之找到毛修之，提出趁機率漢族親信反叛、借道北燕回南朝宋國。
毛修之沒有答應朱修之，但也沒有抓捕他。
朱修之得不到毛修之支持，隻得與邢懷明、徐卓三人跑向北燕軍，打算向對方投誠。
徐卓被箭矢射中身亡。朱修之、邢懷明跑到北燕軍中。
北燕皇帝馮弘並不待見朱修之二人。二人在北燕並不好過。
後來，宋國皇帝劉義隆派遣使者麵見馮弘，商談兩國聯合對付魏國。
宋國使者見到朱修之，認出了他，立即躬身下拜。
因為朱修之堅守滑台城、殺敵無數，隻不過因糧儘而降的事情，在宋國朝野得到尊重。皇帝劉義隆也沒追究責任。
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