到洛陽後，王世充迫不及待地出兵向瓦崗起義軍的首領李密挑戰，雙方在洛口對陣。

可他沒想到李密也是隋唐一代英雄，有勇有謀，瓦崗軍的戰鬥力也非常強悍，雙方前後交戰一百多次，殺得天昏地暗，但卻難分勝負。

本來想再展輝煌的王世充沒想到這次竟然碰到了“硬茬”，一時心中萬分焦慮，這時又接到隋煬帝的聖旨，提拔任命他為大將軍，催促打敗李密。

王世充迫不得已，放棄保守打法，冒險帶領部隊渡過洛水，偷襲李密。

沒想到中了李密的埋伏，吃了敗仗，被淹死了一萬多人，只得率領餘部返回河陽。真是人倒黴了喝涼水都滲牙，這時已經進入冬季，又碰上天氣寒冷大雪紛飛，沿途凍死了好幾萬人，等到抵達河陽，只剩一千來人了。

大受打擊的王世充灰心喪氣，把自己囚禁起來請罪，越王楊侗派遣使者釋放了他，召回洛陽，駐紮在含嘉倉城，收集逃散計程車卒，又有了一萬多人。

公元618年（大業十四年）三月，宇文化及在江都叛亂，隋煬帝被弒。五月，煬帝駕崩的訊息傳到洛陽，越王楊侗於是作為皇位繼承人被擁立為皇帝，年號皇泰，在後來的歷史中被稱為皇泰主。王世充被皇泰主封為鄭國公，與段達、元文都等其他六人共同輔政，時人稱為“七貴”。皇泰主登基時，洛陽已被李密重重包圍，有效統治範圍只有洛陽一城。六月，宇文化及的叛軍到達洛陽郊外，意圖攻克洛陽作為根據地。

元文都和盧楚等人向皇泰主獻計說：“如今宇文化及殺君叛逆，仇未報，恥未雪，我們雖然復仇心切，但力不從心。從國家大局考慮，不如用高官籠絡李密，拿國庫的資財暫時利誘他，讓李密去攻打宇文化及，使得兩夥叛軍自相殘殺，宇文化及被打敗後，李密的兵馬必然也疲憊不堪了。再說李密計程車卒得到了朝廷的獎賞，擔任著朝廷官職，朝廷多跟他們建立感情，容易運用離間之計，我們的軍隊養精蓄銳來鑽他們疲憊睏乏的空子，那麼李密也是可以對付的。”

皇泰主採納了他們的計策，決定拉攏李密，讓李密去對付宇文化及這個殺父弒君的大仇人。當天就派使者授予李密太尉、尚書令的官職，命令他討伐宇文化及。

李密出生於四世三公的貴族家庭，人稱魏公，並不想當一輩子反賊，加上為避免兩面作戰，腹背受敵，於是接受了朝廷冊封。帶兵到黎陽抵禦宇文化及，凡是打了勝仗就派遣使者向朝廷報捷，元文都、盧楚等隋朝官員都很高興。

王世充不以為然，對他手下的各將領說：“元文都那幫人，寫寫畫畫，文官而已，我看事態的趨勢，一定會被李密抓起來。再說我的部隊多次跟李密作戰，殺死他的父兄子弟，前前後後已經很多，一旦成為他的下屬，我們這些人就沒有生路了！”他說這番話是為了激怒他的將士們，煽動他們阻止文官們拉攏李密。

元文都知道後非常恐懼，跟盧楚等人商議，趁王世充上朝的時候，佈下伏兵殺掉他，已經約定時間了。納言段達平庸怯懦，害怕這事辦不成功，就派他的女婿張志把盧楚等人的計謀告訴了王世充。

當天夜晚王世充帶領人馬包圍宮城，將軍費曜、田闍等人在東太陽門外迎戰，費曜戰敗，王世充奪取城門衝了進去，將軍皇甫無逸隻身逃脫，抓住盧楚殺了。

這時皇宮大門緊閉，王世充派人敲著宮門對皇泰主說：“元文都他們要挾持陛下投降李密，段達得知後告訴了我，我不敢背叛朝廷，是來討伐背叛朝廷的人。”

開始，元文都聽到發生變故，來到乾陽殿伺候皇泰主，指揮部隊保衛，命令將士們憑藉城池抵禦兵變。段達詐稱皇泰主的命令捉住元文都押送給王世充，一到就亂棍打死。段達又詐稱皇泰主的命令，開啟宮門迎接王世充，王世充派人換下了宮中的全部警衛人員，然後拜見皇泰主謝罪，說：“元文都等人犯下說不完的罪行，陰謀製造內亂，情況緊急才採取這種辦法，我是不敢背叛國家的。”

皇泰主看到事已至此，自己勢單力薄，只能虛與委蛇，跟王世充盟誓。當天，升任尚書左僕射，總管監督朝廷內外各項軍務。於是王世充成了隋朝一人之下萬人之上的最大權臣。

王世充離開含嘉城，搬進尚書省官署居住，獨攬朝政大權。任命他的哥哥王世惲為內史令，住進皇宮，侄子後輩都握有兵權，鎮守各地城鎮。

沒過多久，李密打敗宇文化及班師回朝，他的瓦崗精兵駿馬多半戰死，剩下的疲勞困乏。

王世充覺得是收拾死對頭李密的時候了。

但又怕人心不齊，就藉助鬼神徵兆，說是夢見了周公。於是在洛水岸邊修建了周公祠，叫巫師宣揚周公命令尚書左僕射趕快討伐李密，會立大功，不然兵士們就會全部死於瘟疫。

王世充的兵士多半是楚地人，習俗上相信欺騙迷惑人心的怪誕言詞，大家都請求作戰。王世充挑選精銳驍勇的人馬，有兩萬多名將士，兩千多匹戰馬，在洛水南邊紮營。

李密在偃師的北山頭駐紮。當時李密剛剛打敗宇文化及裝備精良的驍果軍，有渺視王世充的情緒，不築壁壘工事。

王世充在夜間派遣三百多名騎兵秘密進入北山，埋伏在山谷中。

他命令全體將士馬要餵飽，人要吃好，在黎明時分向李密突然發起了進攻。

李密倉促出兵應戰，隊形還沒擺好就打起來了，一片混亂。

王世充在北山埋伏的騎兵乘機發起衝鋒，居高臨下，衝向李密的營地，放火焚燒他的軍營，瓦崗軍大敗，四散而逃。

王世充乘勝追擊打下了偃師，李密逃跑退守洛口。

李密逃走後，其在各地的守將紛紛向王世充投降，王世充全部佔領了李密原來的地盤，勢力範圍從洛陽一城猛然擴充套件到整個中原。王世充同時還得到了李密部下的秦瓊、程咬金（後改名：程知節）、羅士信、裴仁基、單雄信等名臣大將，手下因而人才濟濟。

王世充擊敗李密後，皇泰主封王世充為太尉，開太尉府，朝中事務無論大小都決於太尉府，王世充在官署門外張貼了三份佈告：一份招聘文才學問足以幫助處理政務的文職人員，一份招聘武藝超群敢於衝鋒陷陣的武職人員，一份招聘善於審理冤案、疑案的司法人員。從此呈遞書函當面介紹以推薦或自薦的，每天都有幾百人，王世充一概親自考核，殷勤慰問款待。

他愛搞小恩小惠，從上至下直到部隊的普通士卒，都用誇飾動聽的言詞進行引誘。當時的有識之士見他口是心非，斷定他懷有二心。